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上海奥法美嘉生物科技有限公司代理商
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Particle Solutions srl
实验室仪器 / 设备
已认证品牌介绍
Particle Solutions srl（意大利 PSI 均质机公司）位于意大利著名海滨工业城镇拉齐奥地区，毗邻历史悠久的古城罗马，由从事粒度相关领域内杰出的欧洲科学家以及工程师所组成的团队发起创立。公司团队拥有 25 年粒度检测知识积累，15 年仪器工业设计经验，15 年高压均质技术经验及应用研究。通过深入发掘客户需求和应用难点，PSI 团队研发出了新型高压微射流均质机，其稳定可控的均质压力及高剪切力保证了工艺可线性放大且可保证大产量需求，低噪音的设计理念可大大减缓传统工艺中的高噪音对于操作人员的不利影响，小巧紧凑的机身设计可以完美适应从实验室研发到中试及大生产的各种工作场景。自组建以来，团队积累了大量医药，生物，半导体，新材料等行业的相关应用经验。依托于医药行业先进的 GMP 管理理念，PSI 均质机的现代化数字屏幕，符合 GMP 法规的数据溯源系统将会成为未来高端制造业的有力保障。
代理
Particle Sizing Systems
实验室仪器 / 设备
已认证品牌介绍
Particle Sizing Systems (美国 PSS 粒度仪公司) 成立于 1977 年，公司总部位于美国弗罗里达州，是一家专业的科学分析仪器设计制造商，成立近 40 年来一直为颗粒检测分析领域提供技术领先的检测分析仪器和设备。由美国 PSS 粒度仪公司开发、研制的仪器和设备多年来在国际上享有盛誉，曾多次荣获全美最佳实验仪器奖。主流产品 Nicomp 380,Accusizer 780 系列粒度分析仪问世至今，以其独到的设计及准确性已经成为某些特定行业和领域质量标准的指定检测仪器。美国 PSS 粒度仪公司始终致力于开发功能卓越、技术先进的粒度仪，给研发、质控和生产提供强有力的生产工具。作为代表世界先进水平的专业粒度分析仪设计制造商，PSS 粒度仪公司是目前唯一能够提供基于单颗粒（SPOS）技术检测高浓度样品并进行高分辨率分析的公司。PSS 粒度仪公司拥有单颗粒光学传感技术和自动稀释等专利，其设计研发的粒度仪可广泛应用于医药、半导体、水制品、生物技术、墨水、颜料、过滤和化工行业等领域。
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Particle Solutions srl（意大利 PSI 均质机公司）位于意大利著名海滨工业城镇拉齐奥地区，毗邻历史悠久的古城罗马，由从事粒度相关领域内杰出的欧洲科学家以及工程师所组成的团队发起创立。公司团队拥有 25 年粒度检测知识积累，15 年仪器工业设计经验，15 年高压均质技术经验及应用研究。通过深入发掘客户需求和应用难点，PSI 团队研发出了新型高压微射流均质机，其稳定可控的均质压力及高剪切力保证了工艺可线性放大且可保证大产量需求，低噪音的设计理念可大大减缓传统工艺中的高噪音对于操作人员的不利影响，小巧紧凑的机身设计可以完美适应从实验室研发到中试及大生产的各种工作场景。自组建以来，团队积累了大量医药，生物，半导体，新材料等行业的相关应用经验。依托于医药行业先进的 GMP 管理理念，PSI 均质机的现代化数字屏幕，符合 GMP 法规的数据溯源系统将会成为未来高端制造业的有力保障。
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Particle Sizing Systems (美国 PSS 粒度仪公司) 成立于 1977 年，公司总部位于美国弗罗里达州，是一家专业的科学分析仪器设计制造商，成立近 40 年来一直为颗粒检测分析领域提供技术领先的检测分析仪器和设备。由美国 PSS 粒度仪公司开发、研制的仪器和设备多年来在国际上享有盛誉，曾多次荣获全美最佳实验仪器奖。主流产品 Nicomp 380,Accusizer 780 系列粒度分析仪问世至今，以其独到的设计及准确性已经成为某些特定行业和领域质量标准的指定检测仪器。美国 PSS 粒度仪公司始终致力于开发功能卓越、技术先进的粒度仪，给研发、质控和生产提供强有力的生产工具。作为代表世界先进水平的专业粒度分析仪设计制造商，PSS 粒度仪公司是目前唯一能够提供基于单颗粒（SPOS）技术检测高浓度样品并进行高分辨率分析的公司。PSS 粒度仪公司拥有单颗粒光学传感技术和自动稀释等专利，其设计研发的粒度仪可广泛应用于医药、半导体、水制品、生物技术、墨水、颜料、过滤和化工行业等领域。
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Particle Solutions srl（意大利 PSI 均质机公司）位于意大利著名海滨工业城镇拉齐奥地区，毗邻历史悠久的古城罗马，由从事粒度相关领域内杰出的欧洲科学家以及工程师所组成的团队发起创立。公司团队拥有 25 年粒度检测知识积累，15 年仪器工业设计经验，15 年高压均质技术经验及应用研究。通过深入发掘客户需求和应用难点，PSI 团队研发出了新型高压微射流均质机，其稳定可控的均质压力及高剪切力保证了工艺可线性放大且可保证大产量需求，低噪音的设计理念可大大减缓传统工艺中的高噪音对于操作人员的不利影响，小巧紧凑的机身设计可以完美适应从实验室研发到中试及大生产的各种工作场景。自组建以来，团队积累了大量医药，生物，半导体，新材料等行业的相关应用经验。依托于医药行业先进的 GMP 管理理念，PSI 均质机的现代化数字屏幕，符合 GMP 法规的数据溯源系统将会成为未来高端制造业的有力保障。
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Particle Sizing Systems (美国 PSS 粒度仪公司) 成立于 1977 年，公司总部位于美国弗罗里达州，是一家专业的科学分析仪器设计制造商，成立近 40 年来一直为颗粒检测分析领域提供技术领先的检测分析仪器和设备。由美国 PSS 粒度仪公司开发、研制的仪器和设备多年来在国际上享有盛誉，曾多次荣获全美最佳实验仪器奖。主流产品 Nicomp 380,Accusizer 780 系列粒度分析仪问世至今，以其独到的设计及准确性已经成为某些特定行业和领域质量标准的指定检测仪器。美国 PSS 粒度仪公司始终致力于开发功能卓越、技术先进的粒度仪，给研发、质控和生产提供强有力的生产工具。作为代表世界先进水平的专业粒度分析仪设计制造商，PSS 粒度仪公司是目前唯一能够提供基于单颗粒（SPOS）技术检测高浓度样品并进行高分辨率分析的公司。PSS 粒度仪公司拥有单颗粒光学传感技术和自动稀释等专利，其设计研发的粒度仪可广泛应用于医药、半导体、水制品、生物技术、墨水、颜料、过滤和化工行业等领域。
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技术资料/正文
疫苗专题：乳佐剂制备与理化结构特性
1624 人阅读发布时间：2021-10-15 13:53
随着亚单位疫苗、合成肽疫苗、核酸疫苗、抗独特性抗体疫苗等各种新型疫苗的出现，免疫佐剂的研究越来越被人们关注，临床应用也越来越广泛。这些新型疫苗虽然具有抗原性良好、毒性低等优点，但因其免疫原性低，需要配合高效免疫佐剂的使用。免疫佐剂可以先于抗原或与抗原同时使用，能够非特异地增强机体对抗原的特异性免疫应答反应，而自己本身并无抗原性。对于很多传染病，因缺乏合适的佐剂而影响重组蛋白、多肽、菌苗、DNA 疫苗、毒苗等的发展。因此，对于传染病的防控不仅是研发高效低毒的疫苗，免疫佐剂的研发也至关重要。
乳佐剂简述
油乳型佐剂是指将一定比例的油相和水相物料通过乳化，制备成油包水（W/O）或水包油（O/W）形式的乳剂。油乳型佐剂具有促进多种抗原产生高效价的抗体、使抗原连续刺激的时间相对延长、抗原接种的剂量减少、抗原接种的次数降低的优点。目前市场上常见的油乳佐剂主要有弗氏佐剂、白油 Span 佐剂、MF-59、ISA 206、ISA720、佐剂－65、SAF 等，其中人用疫苗多用水包油佐剂。
研究表明，粒径是影响纳米粒在体内运输和被抗原递呈细胞吞噬的重要因素。从细胞吞噬的角度来看，小于 1μm 的纳米粒子更容易被 DC 和巨噬细胞吞噬，粒径小于 1μm 最适合引发系统免疫。从粒子传输的角度来看，小粒径的纳米粒(<100nm)更易通过淋巴管进行传输从而提高免疫效果，但是粒径过小纳米粒会滲入到血管中，过大又会影响其在淋巴管中的传输速度。因此粒径在 20-50nm 范围内的纳米粒是疫苗佐剂的最佳粒径范围。但与此同时，目前上市和处于临床研究阶段的相应纳米级乳剂佐剂(如 MF59、AS01-04 系列、NB001-002 系列等)，其粒径均大于 160nm，使得纳米级(1-100nm) 药用制剂所具有的颗粒尺小、比表面积大、表面能高、表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应等优势无法充分发挥，同时上述佐剂亦不具有类似铝盐佐剂的良好蛋白抗原吸附能力，在一定程度上使疫苗的免疫保护效力及免疫持久性受到了限制。
纳米免疫佐剂中的纳米乳免疫佐剂，是一个由油、水、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成、粒径为 1~100nm、液滴多为球形，大小均匀，透明或半透明、具有热力学稳定性和各向同性、热压灭菌或高速离心稳定不分层、制备的条件温和、可自发形成的胶体分散系统。
纳米乳佐剂对疫苗具有以下显著优势：
(1)可抵抗体液的稀释和蛋白酶降解，从而保护抗原，增强药物吸收、提高抗原的生物利用率。
(2)促进疫苗的抗原摄取和递呈，提高药效。
(3)促进机体的免疫系统作用。
(4)提高药物的稳定性。
(5)工艺简单，易于制备与运输、容易保存。
因此，研制出粒径20-50nm范围、具有高度热力学稳定、且能刺激机体产生高强度的粘膜免疫应答纳米乳免疫佐剂对疫苗显得尤为重要。
制备方案
均质机的选择
微射流均质属于高压均质中的一种，在生物工程、轻工化工、食品饮料等领域均有广泛的应用。微射流均质的方法在作用过程中产生的一系列高强度破坏力（湍流力、剪切力以及空穴效应）能有效破碎较大颗粒的液滴，进而形成较小颗粒的纳米乳液，且均质条件、表面活性剂组分和浓度的变化都影响乳液粒径。Roberts 等研究发现微射流均质机所具有空腔效应可以改变表面活性剂的结构，降低乳液的粒径大小，进而提高体系的稳定性，并适用于各类乳液。
由 PSI 专有技术研发的增压器及均质腔，通过调节恒定的均质压力并搭配优秀的 Y、Z 型几何结构微米级金刚石均质腔，能够获得稳定可控的剪切力，从而对工艺流程的稳定以及线性放大的保证起到可靠支持。最高 2069 bar 的均质压力搭配低于 100μm 孔径的均质腔，其产出的高剪切力超过市面上绝大多数同类型仪器。低至 15mL 的死体积更利于用作实验研发、处理珍贵稀有样品。有助于研发、生产过程中优化配方以获得最大的稳定性，延长货架期、降低生产成本。PSI 包括 PSI-20、PSI-40、PSI-300 等从小试到生产多种型号，可满足不同科研或生产需求。
理化表征：粒径和Zeta电位
CDE 发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》中指出“如涉及佐剂或新型抗原递呈系统，应结合其与抗原相互作用的结构或特性开展必要的质量研究，理化结构特性如佐剂等电点、粒径及其分布、与抗原的吸附率等；脂质体包封率、粒径等。”
（1）平均粒径和尾端大粒子：
粒径分布检测最经典的表征手段，通过粒径分布可以直观分析出均质机制备后的差异。从而反推配方或工艺，指引研发。或者通过粒径检测来确认批间差，鉴定设备运行状况。
Nicomp Z3000 采用 DLS 和 PALS 原理，通过对粒径分布（高斯分布和 Nicomp 多峰），PI 值，Chi 卡方值等作为质量控制指标。
稳定性研究一直是制剂里面重要的一项，引起不稳定的因素有很多，异常颗粒或者说尾端大颗粒往往受到忽视，虽然乳佐常规平均粒径一般在亚微米级别或者纳米级别，但是微米的乳粒往往大量存在，而这些尾端大颗粒的存在往往会吸附小颗粒，不断团聚成大颗粒，导致稳定性差，甚至出现破乳、油相分离等现象，影响产品质量。
AccuSizer A7000APS 采用 SPOS 技术，可以实现针对 500nm 以上高浓度样品进行计数检测。通过对尾端大颗粒定量分析，轻松帮助客户找到之前一直困扰客户的质量问题。
Nicomp Z3000采用ELS技术，通过频谱分析和PALS分析进行Zeta电位检测。无论是针对水相还是有机相样品，都可以轻松完成检测，更进一步通过Zeta电位正负值判定表面修饰，或通过pH调节来确定等电点IEP。
总结
奥法美嘉通过 PSI 微射流均质机和PSS粒度仪的 Nicomp Z3000、AccuSizer A7000APS 提供从初乳均质到粒径分析的全套方案，为制药企业从研发到生产保驾护航。
乳佐剂简述
油乳型佐剂是指将一定比例的油相和水相物料通过乳化，制备成油包水（W/O）或水包油（O/W）形式的乳剂。油乳型佐剂具有促进多种抗原产生高效价的抗体、使抗原连续刺激的时间相对延长、抗原接种的剂量减少、抗原接种的次数降低的优点。目前市场上常见的油乳佐剂主要有弗氏佐剂、白油 Span 佐剂、MF-59、ISA 206、ISA720、佐剂－65、SAF 等，其中人用疫苗多用水包油佐剂。
研究表明，粒径是影响纳米粒在体内运输和被抗原递呈细胞吞噬的重要因素。从细胞吞噬的角度来看，小于 1μm 的纳米粒子更容易被 DC 和巨噬细胞吞噬，粒径小于 1μm 最适合引发系统免疫。从粒子传输的角度来看，小粒径的纳米粒(<100nm)更易通过淋巴管进行传输从而提高免疫效果，但是粒径过小纳米粒会滲入到血管中，过大又会影响其在淋巴管中的传输速度。因此粒径在 20-50nm 范围内的纳米粒是疫苗佐剂的最佳粒径范围。但与此同时，目前上市和处于临床研究阶段的相应纳米级乳剂佐剂(如 MF59、AS01-04 系列、NB001-002 系列等)，其粒径均大于 160nm，使得纳米级(1-100nm) 药用制剂所具有的颗粒尺小、比表面积大、表面能高、表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应等优势无法充分发挥，同时上述佐剂亦不具有类似铝盐佐剂的良好蛋白抗原吸附能力，在一定程度上使疫苗的免疫保护效力及免疫持久性受到了限制。
纳米免疫佐剂中的纳米乳免疫佐剂，是一个由油、水、表面活性剂和助表面活性剂四部分组成、粒径为 1~100nm、液滴多为球形，大小均匀，透明或半透明、具有热力学稳定性和各向同性、热压灭菌或高速离心稳定不分层、制备的条件温和、可自发形成的胶体分散系统。
纳米乳佐剂对疫苗具有以下显著优势：
(1)可抵抗体液的稀释和蛋白酶降解，从而保护抗原，增强药物吸收、提高抗原的生物利用率。
(2)促进疫苗的抗原摄取和递呈，提高药效。
(3)促进机体的免疫系统作用。
(4)提高药物的稳定性。
(5)工艺简单，易于制备与运输、容易保存。
因此，研制出粒径20-50nm范围、具有高度热力学稳定、且能刺激机体产生高强度的粘膜免疫应答纳米乳免疫佐剂对疫苗显得尤为重要。
制备方案
均质机的选择
微射流均质属于高压均质中的一种，在生物工程、轻工化工、食品饮料等领域均有广泛的应用。微射流均质的方法在作用过程中产生的一系列高强度破坏力（湍流力、剪切力以及空穴效应）能有效破碎较大颗粒的液滴，进而形成较小颗粒的纳米乳液，且均质条件、表面活性剂组分和浓度的变化都影响乳液粒径。Roberts 等研究发现微射流均质机所具有空腔效应可以改变表面活性剂的结构，降低乳液的粒径大小，进而提高体系的稳定性，并适用于各类乳液。
由 PSI 专有技术研发的增压器及均质腔，通过调节恒定的均质压力并搭配优秀的 Y、Z 型几何结构微米级金刚石均质腔，能够获得稳定可控的剪切力，从而对工艺流程的稳定以及线性放大的保证起到可靠支持。最高 2069 bar 的均质压力搭配低于 100μm 孔径的均质腔，其产出的高剪切力超过市面上绝大多数同类型仪器。低至 15mL 的死体积更利于用作实验研发、处理珍贵稀有样品。有助于研发、生产过程中优化配方以获得最大的稳定性，延长货架期、降低生产成本。PSI 包括 PSI-20、PSI-40、PSI-300 等从小试到生产多种型号，可满足不同科研或生产需求。
CDE 发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》中指出“如涉及佐剂或新型抗原递呈系统，应结合其与抗原相互作用的结构或特性开展必要的质量研究，理化结构特性如佐剂等电点、粒径及其分布、与抗原的吸附率等；脂质体包封率、粒径等。”
（1）平均粒径和尾端大粒子：
粒径分布检测最经典的表征手段，通过粒径分布可以直观分析出均质机制备后的差异。从而反推配方或工艺，指引研发。或者通过粒径检测来确认批间差，鉴定设备运行状况。
Nicomp Z3000 采用 DLS 和 PALS 原理，通过对粒径分布（高斯分布和 Nicomp 多峰），PI 值，Chi 卡方值等作为质量控制指标。
稳定性研究一直是制剂里面重要的一项，引起不稳定的因素有很多，异常颗粒或者说尾端大颗粒往往受到忽视，虽然乳佐常规平均粒径一般在亚微米级别或者纳米级别，但是微米的乳粒往往大量存在，而这些尾端大颗粒的存在往往会吸附小颗粒，不断团聚成大颗粒，导致稳定性差，甚至出现破乳、油相分离等现象，影响产品质量。
AccuSizer A7000APS 采用 SPOS 技术，可以实现针对 500nm 以上高浓度样品进行计数检测。通过对尾端大颗粒定量分析，轻松帮助客户找到之前一直困扰客户的质量问题。
| 复杂注射剂平均粒径及尾端大颗粒分析对比 |
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| 说明：如谱图sample2（红）和sample3（蓝）平均粒径及粒径分布（图一）结果近似，通过Nicomp Z3000独有的Nicomp多峰分布（图二）可以看出，sample2在微米级别有明显的大颗粒。进一步通过AccuSizer A7000分析（图三），明显可以看到，sample2在800nm后相比sample3有大量颗粒。 |
（2）Zeta 电位：
Zeta 电位的检测往往通过纳米粒度仪进行检测，Zeta 电位作为稳定性的一项参考指标。Zeta 电位是通过检测粒子与液体接触的扩散层电荷从而反映的是整个体系的稳定程度，一般受到PH值，温度，特殊添加剂（如表面活性剂）等因素影响，一般认为当绝对值大于 30mv，体系较为稳定。Nicomp Z3000采用ELS技术，通过频谱分析和PALS分析进行Zeta电位检测。无论是针对水相还是有机相样品，都可以轻松完成检测，更进一步通过Zeta电位正负值判定表面修饰，或通过pH调节来确定等电点IEP。
图四 某样品 Zeta 电位检测报告
总结
奥法美嘉通过 PSI 微射流均质机和PSS粒度仪的 Nicomp Z3000、AccuSizer A7000APS 提供从初乳均质到粒径分析的全套方案，为制药企业从研发到生产保驾护航。
| 解决方案 | ||
| 乳佐制备 | 纳米及亚微米级粒径分布检测 | 尾端大颗粒检测 |
| PSI 微射流均质机 （从小试到生产，高流量高压力，更高效率，稳定制备） |
NicompZ3000 （平均粒径、D10、D90、PI值、Zeta 电位等） |
Nicomp Z3000（多峰分布） AccuSizer 系列（计数分析） |